Biothera的葡聚多醣體的新研究刊登於Nature期刊

明尼蘇達州伊根市 — 2011年4月27日 — 一項新發表於Nature期刊並登上封面故事的研究提到了Biothera的葡聚多醣體，以及有關這種獨特的免疫調節化合物如何活化免疫系統以保護人體的最新發現。

該研究證實並非所有的葡聚多醣體都是相同的。以大衛‧安德希爾博士(David Underhill, Ph.D.)博士所領導的研究團隊證明葡聚多醣體的大小和分子結構是它能結合受體以及後續造成先天免疫細胞反應的關鍵。安德希爾博士和他的研究團隊發現只有特定的葡聚多醣體會和特別的受體(Dectin-1)結合，而其它的葡聚多醣體構造就不行。

2011年4月號Nature期刊封面故事：

先天免疫系統如何在眾多死去的真菌殘骸中偵測到仍有致病性的真菌

(只有顆粒狀的葡聚多醣體 "Biothera, Wellmune WGP^®"才能在與巨噬細胞表面的Dectin-1受體結合後啟動巨噬細胞的吞噬作用;其他小分子的葡聚多醣體或是葡聚多醣體的碎片則無法做到。)

“本研究證實了葡聚多醣體的結構非常重要”，Biothera的研發部副總裁威廉‧葛洛斯曼醫師(William Grossman, M.D., Ph.D.)說道：“即便是些微的葡聚多醣體分子的差異都會影響到用來引起不同撲殺機制的訊息通路。這些資料擴展了我們先前的研究並指出我們的某些其他葡聚多醣體結構能和CR3結合，引發出個別而又獨特的機制。”

該項研究顯示Dectin-1受體能區分出究竟是直接接觸到微生物還是偵測到位於遠處的微生物，這種區分使得它能夠啟動有效的微生物撲殺反應。當與Biothera的Wellmune WGP^® 結合後，源自Dectin-1的訊號能夠活化免疫細胞來進行吞噬作用，這是用來辨識和摧毀病原菌的一種機制。

身為 Cedars-Sinai 醫學中心IBD暨免疫生物學研究學院副教授的安德希爾博士 (Dr. Underhill) 說：“由於Biothera公司有能力分離、修改並了解這些葡聚多醣體化合物的特性，我們才有可能進行這項研究。”

Biothera是美國一家在葡聚多醣體研究方面居先驅地位的生物科技公司。該公司已開發出應用在醫藥上的葡聚多醣體和用在食品、飲料和營養補充品上做為免疫健康成分的葡聚多醣體。該公司的Imprime PGG^® 是一種注射針劑藥物，目前正在做結直腸癌第三期人體臨床試驗和多項非小細胞肺癌第二期人體臨床試驗的階段。Biothera的Wellmune WGP^® 是一種可用在機能性食品、飲料和營養補充品上的食品級免疫健康原料，目前行銷超過30個國家。

Biothera保健部門研發資深副總裁唐‧科克斯 (Don Cox, Ph.D.) 說：“我們很高興能夠對有關葡聚多醣體的結構和它們與功能性機制之間的關係週邊持續增加中的研究做出一些貢獻。”

刊載於Nature期刊上的論文標題叫做 “Activation of the Innate Immune Receptor Dectin-1 upon Formation of a ‘Phagocytic Synapse’”。全文可在Nature期刊的網站被查詢到。

營養製劑達人翻譯自Biothera新聞稿(2011/4/27)，原始文章摘錄自Biothera網站：

New Research on Biothera Beta Glucans is Published in Nature

http://www.biothera.com/healthcare/NatureHC4-2011.htm

你也可以到PUBMED網站上找到這篇文章的摘要及全文供下載：

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3084546/

營養製劑達人的話：

我們已知蛋白質、核酸和多糖是組成生命的三類大分子。人類對蛋白質和核酸的研究已經相當的深入，但由於以前的研究人員缺乏研究糖類分子的有效工具，以及糖分子本身的複雜性，糖類的研究一度被人遺忘。不過隨著蛋白質和核酸(基因的研究)中更多的奧秘被揭曉，糖類的重要性也浮上檯面。近來的研究顯示糖類扮演著生物體內細胞識別和調控過程的資訊分子的重要角色，糖生物學(Glycobiology)也因而成為生命科學研究中的新焦點。科學家研究的主要重點之一是位於微生物表面的多糖體，尤其是源自於酵母菌的β-1,3/1,6葡聚多醣體。Biothera率先在酵母菌β-1,3/1,6葡聚多醣體上長期而大量的原創性研究開啟了我們對酵母菌葡聚多醣體與免疫健康的了解。多醣體的功效並非都是一樣的，我們現在知道它的大小、分子結構和純度對於體內免疫系統—尤其是先天免疫細胞—的活化有著極大的影響。這篇發表在Nature期刊的研究結果就證實了這一點。該研究成果不僅能夠發表在Nature期刊上同時還登上當期封面故事，也顯示出Biothera的Wellmune WGP^® 對免疫健康的重要性。

於西元1869年開始發行，只刊登原創性研究的Nature期刊，是世界公認最受尊重及最具權威性的科學期刊，也是極少數跨領域的科學期刊。研究論文能在Nature期刊上發表對科學家而言是一件非常尊榮的事。它代表的是對該項研究的重要性的肯定，所以有非常多人會引用你的文獻報告，因而有益於職務上的升等、研究經費的獲得、以及能廣受主流媒體注意等等。由於能在背後帶來這麼多正向的回饋，因此想在Nature(另一個最相近的競爭期刊就是大家所熟知的Science)上發表文章的競爭性可以說是非比尋常的激烈。只有被認為是在該項領域中具有足夠開創性(ground-breaking)的研究論文才會被考慮送給專家去評審，大多數的論文連被送審的機會都沒有就被拒在門外了。

回顧近代歷史，有很多人類史上最重要的科學突破都是率先在Nature期刊上發表。例如1932年的中子、1939年的核分裂、1953年的DNA結構、1958年的第一個蛋白質結構、1985年的臭氧層破洞、1997年的桃莉複製羊、到2001年的人類基因組等等都代表了在該領域最經典的研究和突破。

氣喘與清潔理論

乾淨的居家環境和童年時期感染有何共通性？
有許多理論嘗試著解釋為何氣喘是已開發國家中最常見的慢性疾病，其中之一就是“清潔理論”。該假說認為這是由於產後期間關鍵的免疫反應受到已開發國家常見的極度潔淨的居家環境所干擾。換言之，幼兒所處的環境可能太過於潔淨因而無法對日漸成熟中的免疫系統產生有效的刺激。
根據“清潔理論”的概念，極度清潔的居家環境所帶來的問題是無法提供與細菌的必要接觸來“教育”免疫系統，好讓它對感染性微生物發展出防禦性的反應。其結果是身體的防禦反應變得極為不足，因而造成氣喘病的發生。

學者提出該假說的原因一部分是因為根據觀察，在出生前胎兒免疫系統的“最初設定”是被抑制的以免它排斥母體的組織。在出生之前這樣低的“最初設定”是必須的，因為母親要提供她自身的抗體給胎兒。但出生之後孩子自身的免疫系統就必須立即接手，並學習如何防衛自己。

流行病學的研究支持了“清潔理論”，經證實過敏性疾病和氣喘較易發生在內毒素(細菌性脂多醣；或LPS)發生率及水平都比較低的家庭中。LPS是一種細菌分子，能經由一種存在於某些免疫系統細胞上被稱為TR4的分子開關來刺激和教育免疫系統。

支持“清潔理論”的科學研究

免疫生化研究室下屬的發炎機制研究部門正在努力去了解清潔理論，我們從呼吸道病毒和免疫疾病與氣喘之間的關係，特別是對呼吸道融合病毒(RSV)的研究上加以探討。

RSV和清潔理論之間有何關聯？

·    RSV通常是嬰兒最先接觸到的一種病毒性的病原菌。

·    RSV所引起的肺炎會讓嬰兒有極高的風險得到小兒氣喘。(雖然這種氣喘在兒童長大之後或許不會再被困擾，它仍會導致需要看診和請假無法上學)

·    RSV在它的表面上帶有一種稱為F蛋白質的分子，它和細菌的內毒素一樣能啟動免疫系統的“開關”(TR4)。

既然RSV的F蛋白質和LPS都是經由相同的TLR4 “開關”來傳遞訊號，那它們對教育嬰兒的免疫系統上面應該有相同的功效。雖然看起來很合理，但事實上卻未必是這樣。

存在於人體中的大量細菌利用TLR4開關來教育成長中的免疫系統對其做出反應。當這種教育缺乏或是微弱時，免疫系統用來防禦感染的關鍵細胞—稱做T細胞—對RSV的反應可能會在不經意間誘發氣喘而非保護嬰兒和清除感染。為麼會這樣還是一個謎，我們正在嘗試著想解開。

為了想要決定RSV在觸發氣喘方面所扮演的角色，我們的實驗室在RSV是如何阻斷T細胞的增殖上面展開研究。

然而在實驗室中研究RSV對T細胞的影響卻是非常困難的。因為當我們將RSV放入與T細胞一起培養時，它會阻斷T細胞的複製，就像它們被刺激時正常會做的一樣。為了避免這個問題，大多數研究者會先用紫外線將RSV殺死才將它加到T細胞培養基中。然而我們卻無法選擇先殺死RSV，因為這樣我們將無法判定病毒在觸發氣喘上所扮演的角色。

我們第一個主要的發現是RSV會使某些免疫細胞釋放出被稱為Type I和Type III干擾素的訊號分子來抑制T細胞的增殖(Journal of Virology 80:5032-5040; 2006)。

結論

清潔理論提出新生兒的免疫系統必須經過被教育才能在嬰兒時期和往後的生命中正確的發揮功能。T細胞上的TLR4開關是這種教育的關鍵元素之一。細菌的LPS蛋白質通常扮演了一個將開關打開的關鍵角色。

先前的研究提出既然RSV能打開TLR4的開關，RSV應該也可以像LPS一樣的教育兒童的免疫系統去防禦感染。

但結果發現RSV並不是用和LPS一樣的方式來打開TLR開關。打開TLR開關方式的差異，加上RSV的其他特點，會阻撓對免疫系統正確的教育。

RSV在打開TLR4開關方式的一個不同點是它可能是經過干擾素的釋放，進而會抑制T細胞的增殖。我們仍然不知道究竟這些干擾素是造成免疫系統未能被正確教育的原因之一，或者它其實僅是問題的一項指標。因此根據清潔理論，我們計畫要繼續研究RSV是如何造成氣喘的形成。

更近一步的研究

Type I和Type III干擾素能導致RSV對T細胞抑制的這項發現引發出兩個重要的問題，而我們的實驗室正在尋找它們的答案：

·  干擾素是增強發炎反應的重要分子，為何從RSV的角度來說它要抑制T細胞？

·  干擾素顯然不是RSV抑制T細胞的唯一方式。還有其它什麼機制會要仰賴T細胞與其他免疫細胞的直接接觸和溝通？

營養製劑達人翻譯自美國食品藥物管理局網站，原始文章出處如下：

Asthma: The Hygiene Hypothesis

http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/resourcesforyou/consumers/ucm167471.htm

過敏 / 為何過敏的人越來越多？

為何過敏的人越來越多？

過敏疾病的發生率不斷的升高，有統計顯示美國人幾乎五個之中就有一個是過敏疾病的患者。過敏疾病是經食物、花粉或生活周遭的其他影響因子等自然存在的物質所誘發的具有專一性、重複性、令人不想要以及不愉快的免疫反應。從各項研究而來的壓倒性證據顯示「清潔理論」能夠說明多數的過敏疾病流行的原因。

「清潔理論」

清潔理論指出過度的潔淨干擾免疫系統的正常發展，這種改變會導致過敏性疾病的增加。簡單的說，我們 “高度開發”的生活型態消滅了那些我們免疫系統賴以發展成較不易過敏和具有較好控制狀態的天然細菌的種類及數量。

下圖將免疫系統簡易的劃分成兩種傾向：TH 1和TH2反應。左圖顯示接觸細菌、“汙垢”和某些種類的感染乃是我們免疫系統正常發展的一部分，使得它從出生時“預設”的以TH2為基礎的系統發展成一個“成熟的”以TH1為基礎的系統。而從右圖我們可以看見某些文化上的選擇能夠干擾免疫系統的發展過程，使得TH2反應能持續維持主導地位並促進過敏情況的發生。因此許多現代化的進展例如良好的衛生和消除寄生蟲(蠕蟲)的感染，反而助長了過敏性疾病的流行。

為何對食物過敏的人不斷增加？ 

食物過敏不斷增加是清潔理論中整體過敏疾病增加趨勢下的一環。然而，還有某些其他特定原因導致對食物過敏的人不斷增加。

延遲導入副食品

近來延遲導入某些食物的做法，像是有高度致敏潛力的花生，可能與食物過敏的高度發生率有相關。支持這個理論的證據來自較早給予幼兒花生的文化發生食物過敏的機率較低，而延遲導入有致敏潛力食物的文化則見到食物過敏的發生率增加。但這也可能是因為其他原因。一項稱為LEAP研究(www.leapstudy.co.uk)的完善調查嘗試在花生過敏這個現象上去回答這個問題。這項大型並且持續進行中的研究特別嚐試找出哪種方式比較不會發生對花生過敏的現象：長時間避免食用還是在早期大量給予。目前美國小兒過敏醫師的準則是幼兒在4-6個月大之前不要給予固態的花生。大過這個年紀以後，對以過敏的理由而延遲給予“有風險的食物”就不再做限制。但因發育及感染等原因對於某些食物仍有加以限制。

我們所吃的食物形式

同樣食物的某些不同形式可能較易導致過敏反應，特別是焙燒過的花生比起水煮花生較易引起過敏。此外許多對牛奶或蛋過敏的人則可以容忍以烘焙方式調理過的這類食物。

認知的增加與通報

醫師、家長、老師和社會大眾對食物過敏症狀以及潛在後果的認知度增高可能是導致我們看到越來越多食物過敏病患的原因。對食物過敏的臨床研究正在迅速進步之中，而早先的研究有可能低估了食物過敏的發生率。

藥物不良反應

任何意外的、不想要的藥物效果都可稱為是藥物不良反應。因特定免疫反應所造成的藥物過敏反應也是其中一種。判別該不良反應是否是由免疫機制所引起的過敏反應是非常重要的，因為這些反應可能是難以預料，而嚴重過敏反應有可能會非常危險。過敏反應通常會與藥物脫敏相關連，但其他的不良反應則不會。

藥物過敏和藥物不良反應持續增加嗎？

只有約5-10%的藥物不良反應是由於過敏反應造成的。由於我們不知道藥物過敏的確切發生率因此無法說它是否有增加。但各種新藥或補充品都可能有不好的副作用及導致過免疫過敏反應的可能。現在的醫師和病患對藥物過敏和藥物不良反應的症狀和潛在後果都已經有更多的認知。因此藥物不良反應和藥物過敏兩者很可能都有在增加之中。

清潔理論會影響藥物過敏嗎？

清潔理論解釋了為何我們對食物、花粉和環境中的其他成分的過敏現象會增加。對食物過敏、異位性體質、氣喘和季節性過敏或花粉過敏的人並不一定更會有藥物過敏現象。但已知有過敏情況的人對藥物過敏的反應則似乎比較會更嚴重和有較大的潛在危險。

營養製劑達人翻譯自加州大學洛杉磯分校食品與藥物過敏照護中心網站

UCLA FOOD & DRUG ALLERGY CARE CENTER

http://fooddrugallergy.ucla.edu/body.cfm?id=40

從「清潔理論」探討過敏性疾病盛行的原因

惱人的過敏性疾病

過敏性疾病，是台灣兒童最常見、影響日常生活與課業學習最重大的慢性疾病。所謂『過敏性疾病』，是指有過敏体質的病童，在接觸了環境當中的過敏原或非過敏的刺激因素之後，局部產生慢性發炎反應的疾病。當這種慢性發炎反應表現在氣管、鼻子、皮膚或眼睛，就分別形成氣喘病、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎或過敏性結膜炎等過敏疾病。

台灣約有15~20%人口是氣喘病患，台北市學童氣喘盛行率已達19.8%，5個國小兒童就有1個是氣喘兒。學齡兒童氣喘病盛行率從民國63年的1.3%到現在的19.8%，增加了15倍。除了氣喘之外，異位性皮膚炎的盛行率也快速增加到11~15%。盛行率更高的過敏性鼻炎在台灣地區也高達20~30%。民國91年與民國96年調查大台北地區與台北市國小學童過敏性鼻炎罹病率更是已經增加到將近百分之五十(民國91年為47.8%；民國96年為49.39%)。我們不禁要問：困擾我們下一代的過敏性疾病背後的原因到底是什麼？

僅以基因遺傳的角度並無法解釋在那麼短的時間內盛行率激增的原因。而一般常見的過敏原如塵蟎、動物皮毛、花粉或特定食物等只能說是誘發過敏的因子，而並非真正的原因。否則為什麼有人會對這些所謂的過敏原產生過敏反應而其他人就不會呢？必須了解為何會造成過敏體質，也就是說造成過敏患者免疫系統異常或失調現象背後的原因，才有機會從根本上改善過敏的問題。否則「頭痛醫頭、腳痛醫腳」，長期用藥物來控制症狀的方式絕非最好的對策。

「清潔理論」與過敏性疾病

關於這個問題，廣受學界熱烈討論的「清潔理論」(Hygiene Hypothesis)是由英國倫敦帝國學院的David P. Strachan教授於1989年所率先提出，用來解釋為何出生於大家庭的孩子比起小家庭出生的孩較少得到花粉熱和異位性皮膚炎這兩種過敏性疾病。原因可能與他們在眾多兄弟姊妹之間有較多感染的機會有關係。其後眾多免疫學家及流行性病學家的研究使它成為研究免疫疾病的重要學理架構。自從進入工業化社會以來過敏性疾病就不斷增加，而已開發國家的過敏性疾病的發生率也比較高。「清潔理論」現在已經擴展到除了感染性的病菌之外，包括共生性細菌和寄生蟲都是調控人體免疫系統發育的重要因子。

在醫學上「清潔理論」指的是在幼兒時期缺乏對感染源、共生性微生物(如腸道益生菌)以及寄生蟲的接觸會增加得到過敏性疾病的機會，因為他們的免疫系統的正常發育會受到抑制。該假說認為這是因為TH1反應在發育早期沒有及時被誘導，使身體變得容易產生因TH2而誘發的疾病。除了鼻炎、氣喘、異位性皮膚炎等發炎性疾病之外，已開發國家的兒童罹患自體免疫性疾病和急性淋巴性白血病的增加也被認為與「清潔理論」有關連。

TH1/TH2不平衡與過敏體質

人體免疫系統中的輔助T細胞會分化成TH1和TH2兩類，這兩類細胞通常在免疫系統內達成平衡。T細胞在分化的過程中，來自細菌或病毒的感染會強化趨向TH1的反應，相對的減弱TH2的反應，而TH2是偏向過敏反應的產生。出生之前胎兒的TH1/TH2平衡的設定是傾向於TH2，以避免母體和胎兒間因產生排斥作用而傷害胎兒；出生以後TH1反應會被細菌或病毒的感染強化，逐漸達成TH1/TH2的平衡。若少了這些刺激，免疫系統會偏向TH2分化，強化了日後的過敏反應，形成容易過敏的體質。

「愛之適足以害之矣」

現代的社會以小家庭為主，加上生活富裕、科技進步和醫藥發達，做父母親的對孩子在幼兒時期所正常必經的感染過程過分的擔心保護，並且往往過度的介入，把孩子變成「溫室中的花朵」，一有任何狀況就用施藥打針來處理。這樣做不但干擾了孩子正常的免疫功能，長期還因為TH1反應沒受到該有的刺激而影響免疫系統的正常發育，導致因TH2反應過度活躍而產生上述的各種過敏性疾病。而為了控制這些惱人的過敏性疾病症狀(因為治不好)，又只得繼續忍受長期的施藥打針，如此的惡性循環只有更進一步破壞孩子免疫系統的健康。可謂是「愛之適足以害之矣」。

但是否該讓孩子們刻意接觸不清潔的環境來增加自身的抵抗力呢？這的確是個令家長們進退兩難的問題，對此專家們應該大多數會持保留的態度。因為在抗生素被濫用，細菌抗藥性問題嚴重的今日，讓本來免疫力就較差的幼兒刻意接觸不清潔的環境還是有相當大的風險。重要的是家長們本身的觀念要改變，當孩子們得到普通的感冒發燒時就讓他們多喝水休息、補充營養，讓自身的免疫系統來對付它，儘可能避免打針吃藥；日常生活中要注意睡眠充足、營養均衡、多做戶外運動、保持室內通風良好，並且避免使用含有抑菌劑的清潔產品。使孩子們的免疫系統能受到正常的刺激而自然往TH1反應方向逐漸健全的發展。

β-1,3/1,6酵母葡聚多醣體與免疫健康

酵母菌是一種會感染人體的真菌，因此在演化上人體的免疫細胞變得能夠辨識酵母菌並加以撲滅。科學研究發現免疫細胞辨識酵母菌的關鍵是在於酵母菌表面上的β-1,3/1,6葡聚多醣體分子構造。當免疫系統偵測到體內有這種多醣體分子存在時就表示已有酵母菌入侵，因此便會動員免疫細胞加以撲殺。根據這個原理，將酵母菌處理純化過所產生高純度的β-1,3/1,6葡聚多醣體分子結構，在臨床上已經被證實能夠安全並且迅速的活化人體免疫細胞，幫助撲殺入侵的病原菌。

對β-1,3/1,6酵母葡聚多醣體的多項研究顯示，它在生理上除了可以做為一種生物反應調節劑 (Biological Response Modifier or BRM)來活化免疫細胞，提高人體對抗外來入侵物的能力之外，還可以和免疫細胞中的樹突細胞(Dendritic cells)結合來促進免疫系統TH1反應的傾向，因此可能降低及改善由於TH2反應過強所導致的過敏性疾病症狀。在當前「清潔理論」的架構下，它可以讓身體不必經過被病原菌感染發病的過程與風險，就得到強化TH1反應的功效，因此可說是最具潛力的問題解決方案之一。