氣喘與清潔理論

乾淨的居家環境和童年時期感染有何共通性？
有許多理論嘗試著解釋為何氣喘是已開發國家中最常見的慢性疾病，其中之一就是“清潔理論”。該假說認為這是由於產後期間關鍵的免疫反應受到已開發國家常見的極度潔淨的居家環境所干擾。換言之，幼兒所處的環境可能太過於潔淨因而無法對日漸成熟中的免疫系統產生有效的刺激。
根據“清潔理論”的概念，極度清潔的居家環境所帶來的問題是無法提供與細菌的必要接觸來“教育”免疫系統，好讓它對感染性微生物發展出防禦性的反應。其結果是身體的防禦反應變得極為不足，因而造成氣喘病的發生。

學者提出該假說的原因一部分是因為根據觀察，在出生前胎兒免疫系統的“最初設定”是被抑制的以免它排斥母體的組織。在出生之前這樣低的“最初設定”是必須的，因為母親要提供她自身的抗體給胎兒。但出生之後孩子自身的免疫系統就必須立即接手，並學習如何防衛自己。

流行病學的研究支持了“清潔理論”，經證實過敏性疾病和氣喘較易發生在內毒素(細菌性脂多醣；或LPS)發生率及水平都比較低的家庭中。LPS是一種細菌分子，能經由一種存在於某些免疫系統細胞上被稱為TR4的分子開關來刺激和教育免疫系統。

支持“清潔理論”的科學研究

免疫生化研究室下屬的發炎機制研究部門正在努力去了解清潔理論，我們從呼吸道病毒和免疫疾病與氣喘之間的關係，特別是對呼吸道融合病毒(RSV)的研究上加以探討。

RSV和清潔理論之間有何關聯？

·    RSV通常是嬰兒最先接觸到的一種病毒性的病原菌。

·    RSV所引起的肺炎會讓嬰兒有極高的風險得到小兒氣喘。(雖然這種氣喘在兒童長大之後或許不會再被困擾，它仍會導致需要看診和請假無法上學)

·    RSV在它的表面上帶有一種稱為F蛋白質的分子，它和細菌的內毒素一樣能啟動免疫系統的“開關”(TR4)。

既然RSV的F蛋白質和LPS都是經由相同的TLR4 “開關”來傳遞訊號，那它們對教育嬰兒的免疫系統上面應該有相同的功效。雖然看起來很合理，但事實上卻未必是這樣。

存在於人體中的大量細菌利用TLR4開關來教育成長中的免疫系統對其做出反應。當這種教育缺乏或是微弱時，免疫系統用來防禦感染的關鍵細胞—稱做T細胞—對RSV的反應可能會在不經意間誘發氣喘而非保護嬰兒和清除感染。為麼會這樣還是一個謎，我們正在嘗試著想解開。

為了想要決定RSV在觸發氣喘方面所扮演的角色，我們的實驗室在RSV是如何阻斷T細胞的增殖上面展開研究。

然而在實驗室中研究RSV對T細胞的影響卻是非常困難的。因為當我們將RSV放入與T細胞一起培養時，它會阻斷T細胞的複製，就像它們被刺激時正常會做的一樣。為了避免這個問題，大多數研究者會先用紫外線將RSV殺死才將它加到T細胞培養基中。然而我們卻無法選擇先殺死RSV，因為這樣我們將無法判定病毒在觸發氣喘上所扮演的角色。

我們第一個主要的發現是RSV會使某些免疫細胞釋放出被稱為Type I和Type III干擾素的訊號分子來抑制T細胞的增殖(Journal of Virology 80:5032-5040; 2006)。

結論

清潔理論提出新生兒的免疫系統必須經過被教育才能在嬰兒時期和往後的生命中正確的發揮功能。T細胞上的TLR4開關是這種教育的關鍵元素之一。細菌的LPS蛋白質通常扮演了一個將開關打開的關鍵角色。

先前的研究提出既然RSV能打開TLR4的開關，RSV應該也可以像LPS一樣的教育兒童的免疫系統去防禦感染。

但結果發現RSV並不是用和LPS一樣的方式來打開TLR開關。打開TLR開關方式的差異，加上RSV的其他特點，會阻撓對免疫系統正確的教育。

RSV在打開TLR4開關方式的一個不同點是它可能是經過干擾素的釋放，進而會抑制T細胞的增殖。我們仍然不知道究竟這些干擾素是造成免疫系統未能被正確教育的原因之一，或者它其實僅是問題的一項指標。因此根據清潔理論，我們計畫要繼續研究RSV是如何造成氣喘的形成。

更近一步的研究

Type I和Type III干擾素能導致RSV對T細胞抑制的這項發現引發出兩個重要的問題，而我們的實驗室正在尋找它們的答案：

·  干擾素是增強發炎反應的重要分子，為何從RSV的角度來說它要抑制T細胞？

·  干擾素顯然不是RSV抑制T細胞的唯一方式。還有其它什麼機制會要仰賴T細胞與其他免疫細胞的直接接觸和溝通？

營養製劑達人翻譯自美國食品藥物管理局網站，原始文章出處如下：

Asthma: The Hygiene Hypothesis

http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/resourcesforyou/consumers/ucm167471.htm